Pourquoi les femmes ne sont pas des patientes PR comme les autres ?

Les maladies auto-immunes sont plus fréquentes chez la femme que chez l’homme, et représentent la 4e cause d’invalidité chez les femmes.
La Polyarthrite Rhumatoïde (PR) est une maladie auto-immune caractérisée par une inflammation chronique, qui entraine des dommages tissulaires, une atteinte fonctionnelle, une invalidité importante et une mortalité précoce.

Les femmes ont environ 3 fois plus de risque de développer une PR qu’un homme (Favalli 2019). De plus, l’âge d’apparition moyen de la PR chez les femmes est nettement inférieur à celui des hommes, avec une incidence de la PR qui serait 4 à 5 fois plus importante que chez les hommes avant 50 ans (Yu 2020), ce qui implique que la durée de la maladie chez les femmes est plus longue (Wallenius 2009).
Par ailleurs, différentes études ont permis de montrer que le phénotype de la PR serait globalement plus sévère chez la femme que chez l’homme (Favalli 2019), avec un risque d’incapacité de travail 4 fois plus important chez la femme (Wallenius 2009) et un taux de rémission plus faible (Favalli 2019).

Malgré une activité globale de la maladie plus importante chez la femme, la majorité des études ne rapportent pas de différence de progression radiographique de la PR en fonction du sexe. Par ailleurs, les femmes rapporteraient davantage de symptômes et présenteraient de moins bons scores aux questionnaires portant sur la douleur ressentie, la dépression et d’autres paramètres associés à la qualité de vie (Favalli 2019).
Les femmes atteintes de PR ont des spécificités qui leur sont propres et qui évoluent tout au long de leur vie (Van Vollenhoven 2009 et Intriago 2019).

PR : Polyarthrite Rhumatoïde
 


FEMMES & PR :
SPÉCIFICITÉS
PHYSIOLOGIQUES



FEMMES & PR :
SPÉCIFICITÉS
BIOLOGIQUES



FEMMES & PR :
SPÉCIFICITÉS
PHYSIQUES



REFERENCES:

    1. Favalli EG, et al. Sex and Management of Rheumatoid Arthritis. Clinic Rev Allerg Immunol 2019;56:333–45.
    2. Yu C, et al. Gender Differences in Rheumatoid Arthritis: Interleukin-4 Plays an Important Role. J Immunol Res 2020;2020:4121524.
    3. Wallenius M, et al. Comparison of work disability and health-related quality of life between males and females with rheumatoid arthritis below the age of 45 years;
    Scand J Rheumatol 2009;38(3):178-83.
    4. Forslind K, et al. Sex: a major predictor of remission in early rheumatoid arthritis? Ann Rheum Dis 2007;66:46–52.
    5. Van Vollenhoven RF. Sex differences in rheumatoid arthritis: more than meets the eye…BMC Medicine 2009;7:12.
    6. Intriago M, et al. Clinical Characteristics in Patients with Rheumatoid Arthritis: Differences between Genders.
    7. Scientific World Journal 2019;2019:8103812.


FEMMES & PR : SPÉCIFICITÉS PHYSIOLOGIQUES

Des différences immunologiques entre hommes et femmes

Le rôle du chromosome X

De façon générale, les femmes présentent des réponses immunitaires innées et adaptatives (humorales et cellulaires) plus importantes que les hommes. Cela peut s’expliquer notamment par la présence de certaines hormones, dont les oestrogènes, mais également par une organisation différentes des chromosomes. Les femmes présentant deux copies du chromosome X, la transcription des gènes portés par ces chromosomes conduirait à une surexpression des molécules associées.

Le processus d’inactivation des chromosomes permet d’éviter cette surexpression. Cependant, il est incomplet, puisque près de 15 % des gènes portés par le chromosome échappent à l’inactivation, ce qui engendre une surexpression de certains gènes chez les femmes.

Le chromosome X est par ailleurs porteur d’un plus grand nombre de gènes associés aux réponses immunitaires que le chromosome Y, avec notamment certains gènes dont la surexpression pourrait avoir un impact important et sexe-dépendant sur la réponse immunitaire (Dupuis 2019).

Différences entre les sexes sur les réponses immunitaires innées et adaptatives chez les adultes* (Klein 2016).

CD : Cluster de Différenciation ; IL : InterLeukine ; LB : Lymphocytes B ; LT : Lymphocytes T ; NK : Natural Killer ; TLR : Récepteurs Toll-Like (Toll-Like Receptor) ; TH : lymphocytes T auxiliaires (T helper) ; Treg : lymphocytes T régulateurs (regulatory T).

Le gène de l’IL-4

Une expression normale de l’IL-4 permettrait l’inhibition d’une inflammation modérée et la compensation des dommages mécaniques liés à la mobilisation des articulations. Une étude menée par l’équipe de Yu C, et al montre qu’une faible expression pourrait être un facteur de susceptibilité important de la PR, en induisant une surexpression de cytokines pro-inflammatoires avec inflammation articulaire et dommages au niveau osseux. 

Le gène de L’IL-4 aurait ainsi un rôle clé à jouer dans les différences liées au genre
.

On sait que l’IL-4 est moins exprimée chez les femmes que chez les hommes, ce qui pourrait expliquer que ces dernières soient plus souvent touchées par la PR, avec des symptômes plus sévères (Yu 2020).
 

La réponse immunitaire

Les hormones sexuelles jouent un rôle important dans la régulation de la réponse immunitaire innée et adaptative (Gerosa 2008).

Tandis que la progestérone et les androgènes sont considérés comme des immunosuppresseurs naturels, les oestrogènes sont impliqués dans l’immunité humorale. On retrouve ainsi d’avantage d’immunoglobulines circulantes chez les femmes (Gerosa 2008).

La grossesse chez les femmes atteintes de PR est une situation fréquente, et dans la plupart des cas, on observe une amélioration de la maladie. Cette évolution spontanée serait étroitement liée au switch de la réponse immunitaire Th1/Th2 et à une diminution de la production
des cytokines pro-inflammatoires (Gerosa 2008).
 

Différences entre les sexes sur les réponses immunitaires innées et adaptatives chez les adultes* (Klein 2016).

CCL : CC-chemokine Ligand ; CD : Cluster de Différenciation ; CXCL : CXC-chemokine Ligand ; DCs : Dendritic Cells ; FASL : FAS Ligand ; IFN : InterFéroN ; Ig : Immunoglobuline ; IL : InterLeukine ; iNOS : inducible Nitric Oxide Synthase; ND : Non Défini ; NF-κB : Nuclear Factor-κB ; NK : Natural Killer ; NO : Oxyde Nitrique (nitric oxide) ; TGFβ : Transforming Growth Factor-β ; TH : lymphocytes T auxiliaires (T helper) ; TNF : Tumor Necrosis Factor ; TLR : Récepteurs Toll-like (Toll-Like Receptor) ; Treg : lymphocytes T régulateurs (regulatory T).

REFERENCES:

    1. Dupuis ML, et al. Immune response and autoimmune diseases: a matter of sex. Ital J Gender-Specific Med 2019;5(1):11-20.
    2. Klein SL, Flanagan KL. Sex differences in immune responses. Nat Rev Immunol 2016;16(10):626–38.
    3. Yu C, et al. Gender Differences in Rheumatoid Arthritis: Interleukin-4 Plays an Important Role. J Immunol Res 2020;2020:4121524.
    4. Gerosa M, et al. Rheumatoid Arthritis: A Female Challenge. Women’s Health (Lond) 2008:195-201.

Une forte association entre les hormones sexuelles et la PR

La polyarthrite rhumatoïde est 2 à 3 fois plus fréquentes chez les femmes que chez les hommes et on sait aujourd’hui que les hormones sexuelles auraient un rôle important dans le développement de la PR. En effet, les hormones sexuelles contrôlent non seulement le système de reproduction, mais régulent également le développement et l’activation de la réponse immunitaire (Gerosa 2008).

Des taux réduits d’androgènes comme la testostérone, la dihydrotestostérone (DHT) et la dehydroépiandrostérone (DHEA) ont été observés chez les hommes comme chez les femmes atteints de PR. On retrouve des taux d’oestradiol augmentés chez les hommes atteints de PR avec des concentrations plasmatiques corrélées au degré d’inflammation, tandis que les taux de DHEA et de testostérone restent bas chez ces patients. De même, de faibles taux de testostérone chez la femme ou des taux élevés d’oestradiol chez l’homme sont corrélés à un taux plus important de facteur rhumatoïde (FR) retrouvés au niveau sanguin (Gerosa 2008).

La ménopause est associée à une diminution de la production d’oestrogènes, de progestérone et d’androgènes tels que la DHEA (Islander 2011). On retrouve un pic d’incidence de la PR dans la tranche d’âge correspondant à l’apparition de la ménopause chez les femmes, ce qui suggère une association entre la baisse des oestrogènes et le développement de la PR. De plus, une ménopause précoce, c’est-à-dire avant 45 ans, pouvait être un facteur de risque de développer une PR (Sapir Koren 2017).

Hormones anti-inflammatoires

La progestérone

La progestérone est produite au cours du cycle menstruel par le corps jaune (corpus luteum) et à un niveau élevé par le placenta au cours de
la grossesse (Klein 2016). La progestérone va stimuler le passage d’une réponse immunitaire à prédominance pro-inflammatoire vers une réponse anti-inflammatoire (Ortona 2016).  

Les androgènes

Les androgènes apparaissent à de plus fortes concentrations chez les hommes que chez les femmes, après la puberté (Klein 2016). La présence d’androgènes réduit le risque de développer une maladie auto-immune par leur action de suppression de la réactivité immunitaire et de l'inflammation (Gubbels-Bupp 2018) .

Les patients atteints de PR présentent des concentrations d’androgènes libres plus faibles (Gubbels-Bupp 2018). De plus, certains patients des deux sexes atteints de PR présentent des quantités réduites d'androgènes sériques déjà plusieurs années avant l'apparition de la maladie (Ortona 2016). On retrouve dans le liquide synovial des patients atteints de PR des niveaux élevés d’oestrogènes libres et des concentrations réduites d'androgènes libres, ce qui pourrait s’expliquer par une activité accrue de l’aromatase, et ainsi de la conversion des androgènes en oestrogènes. Les androgènes inhibent la synthèse et la sécrétion de deux cytokines primordiales dans la physiopathologie de la PR : l’IL-1 et l’IL-6. La conversion des androgènes en oestrogènes est donc associée à une augmentation de la production de ces deux cytokines, et ainsi de la réponse inflammatoire locale (Gubbels-Bupp 2018).

La sévérité de la PR est inversement corrélée aux taux d’androgènes retrouvés, ce qui pourrait en partie expliquer la sévérité moins importante
chez les hommes que chez les femmes atteints de PR (Intriago 2019).

Hormones pro-inflammatoires

Les oestrogènes

Chez les femmes, le taux d’oestrogènes est variable au cours du cycle menstruel et de leur vie, élevé pendant la grossesse et faible après
la ménopause (Klein 2016).

Les oestrogènes sont retrouvées à des taux particulièrement élevés dans les tissus périphériques des patients atteints de PR. Cela serait lié à
une forte activité de l’aromatase induite par les cytokines pro-inflammatoires produites localement. Cette hausse de l’activité induit alors la conversion d’androgènes en oestrogènes.

On retrouve en particulier des taux importants de certains métabolites qui auraient un effet pro-inflammatoire (Dupuis 2019).

La prolactine

La prolactine est produite au niveau de l’hypophyse, mais également au niveau d’autres sites comme les neurones, la peau, les ovaires, le placenta, l’endomètre, l’épithélium mammaire, la prostate et les cellules immunitaires comme les lymphocytes et les macrophages du tissu synovial
(Borba 2019 et Forger 2020). Des études récentes ont ainsi montré des taux plus importants de prolactine chez les patients atteints de PR au niveau
du sérumet du liquide synovial (Dupuis 2019). De plus, la PR active est caractérisée par un pic d'activité tôt le matin qui est en corrélation avec
les niveaux plasmatiques de prolactine (Ortona 2016).

La prolactine peut activer les lymphocytes B, augmenter la production d'IFNγ, de TNF et d'IL-17 par les cellules Teff, réguler l'activité des cellules Treg et induire la production d'IFNγ, d'IL-1β, d'IL- 12 et d'IL-6 par les macrophages (Forger 2020).

La production de prolactine après l’accouchement pourrait en partie expliquer le risque élevé de nouvelle poussée de la maladie en post-partum (Forger 2020).

Immunité & PR

Des différences immunologiques entre hommes et femmes

Le rôle du chromosome X

De façon générale, les femmes présentent des réponses immunitaires innées et adaptatives (humorales et cellulaires) plus importantes que les hommes. Cela peut s’expliquer notamment par la présence de certaines hormones, dont les oestrogènes, mais également par une organisation différentes des chromosomes. Les femmes présentant deux copies du chromosome X, la transcription des gènes portés par ces chromosomes conduirait à une surexpression des molécules associées.

Le processus d’inactivation des chromosomes permet d’éviter cette surexpression. Cependant, il est incomplet, puisque près de 15 % des gènes portés par le chromosome échappent à l’inactivation, ce qui engendre une surexpression de certains gènes chez les femmes.

Le chromosome X est par ailleurs porteur d’un plus grand nombre de gènes associés aux réponses immunitaires que le chromosome Y, avec notamment certains gènes dont la surexpression pourrait avoir un impact important et sexe-dépendant sur la réponse immunitaire (Dupuis 2019).

Différences entre les sexes sur les réponses immunitaires innées et adaptatives chez les adultes* (Klein 2016).

CD : Cluster de Différenciation ; IL : InterLeukine ; LB : Lymphocytes B ; LT : Lymphocytes T ; NK : Natural Killer ; TLR : Récepteurs Toll-Like (Toll-Like Receptor) ; TH : lymphocytes T auxiliaires (T helper) ; Treg : lymphocytes T régulateurs (regulatory T).

Le gène de l’IL-4

Une expression normale de l’IL-4 permettrait l’inhibition d’une inflammation modérée et la compensation des dommages mécaniques liés à la mobilisation des articulations. Une étude menée par l’équipe de Yu C, et al montre qu’une faible expression pourrait être un facteur de susceptibilité important de la PR, en induisant une surexpression de cytokines pro-inflammatoires avec inflammation articulaire et dommages au niveau osseux. 

Le gène de L’IL-4 aurait ainsi un rôle clé à jouer dans les différences liées au genre
.

On sait que l’IL-4 est moins exprimée chez les femmes que chez les hommes, ce qui pourrait expliquer que ces dernières soient plus souvent touchées par la PR, avec des symptômes plus sévères (Yu 2020).
 

La réponse immunitaire

Les hormones sexuelles jouent un rôle important dans la régulation de la réponse immunitaire innée et adaptative (Gerosa 2008).

Tandis que la progestérone et les androgènes sont considérés comme des immunosuppresseurs naturels, les oestrogènes sont impliqués dans l’immunité humorale. On retrouve ainsi d’avantage d’immunoglobulines circulantes chez les femmes (Gerosa 2008).

La grossesse chez les femmes atteintes de PR est une situation fréquente, et dans la plupart des cas, on observe une amélioration de la maladie. Cette évolution spontanée serait étroitement liée au switch de la réponse immunitaire Th1/Th2 et à une diminution de la production
des cytokines pro-inflammatoires (Gerosa 2008).
 

Différences entre les sexes sur les réponses immunitaires innées et adaptatives chez les adultes* (Klein 2016).

CCL : CC-chemokine Ligand ; CD : Cluster de Différenciation ; CXCL : CXC-chemokine Ligand ; DCs : Dendritic Cells ; FASL : FAS Ligand ; IFN : InterFéroN ; Ig : Immunoglobuline ; IL : InterLeukine ; iNOS : inducible Nitric Oxide Synthase; ND : Non Défini ; NF-κB : Nuclear Factor-κB ; NK : Natural Killer ; NO : Oxyde Nitrique (nitric oxide) ; TGFβ : Transforming Growth Factor-β ; TH : lymphocytes T auxiliaires (T helper) ; TNF : Tumor Necrosis Factor ; TLR : Récepteurs Toll-like (Toll-Like Receptor) ; Treg : lymphocytes T régulateurs (regulatory T).

REFERENCES:

    1. Dupuis ML, et al. Immune response and autoimmune diseases: a matter of sex. Ital J Gender-Specific Med 2019;5(1):11-20.
    2. Klein SL, Flanagan KL. Sex differences in immune responses. Nat Rev Immunol 2016;16(10):626–38.
    3. Yu C, et al. Gender Differences in Rheumatoid Arthritis: Interleukin-4 Plays an Important Role. J Immunol Res 2020;2020:4121524.
    4. Gerosa M, et al. Rheumatoid Arthritis: A Female Challenge. Women’s Health (Lond) 2008:195-201.

Une forte association entre les hormones sexuelles et la PR

La polyarthrite rhumatoïde est 2 à 3 fois plus fréquentes chez les femmes que chez les hommes et on sait aujourd’hui que les hormones sexuelles auraient un rôle important dans le développement de la PR. En effet, les hormones sexuelles contrôlent non seulement le système de reproduction, mais régulent également le développement et l’activation de la réponse immunitaire (Gerosa 2008).

Des taux réduits d’androgènes comme la testostérone, la dihydrotestostérone (DHT) et la dehydroépiandrostérone (DHEA) ont été observés chez les hommes comme chez les femmes atteints de PR. On retrouve des taux d’oestradiol augmentés chez les hommes atteints de PR avec des concentrations plasmatiques corrélées au degré d’inflammation, tandis que les taux de DHEA et de testostérone restent bas chez ces patients. De même, de faibles taux de testostérone chez la femme ou des taux élevés d’oestradiol chez l’homme sont corrélés à un taux plus important de facteur rhumatoïde (FR) retrouvés au niveau sanguin (Gerosa 2008).

La ménopause est associée à une diminution de la production d’oestrogènes, de progestérone et d’androgènes tels que la DHEA (Islander 2011). On retrouve un pic d’incidence de la PR dans la tranche d’âge correspondant à l’apparition de la ménopause chez les femmes, ce qui suggère une association entre la baisse des oestrogènes et le développement de la PR. De plus, une ménopause précoce, c’est-à-dire avant 45 ans, pouvait être un facteur de risque de développer une PR (Sapir Koren 2017).

Hormones anti-inflammatoires

La progestérone

La progestérone est produite au cours du cycle menstruel par le corps jaune (corpus luteum) et à un niveau élevé par le placenta au cours de
la grossesse (Klein 2016). La progestérone va stimuler le passage d’une réponse immunitaire à prédominance pro-inflammatoire vers une réponse anti-inflammatoire (Ortona 2016).  

Les androgènes

Les androgènes apparaissent à de plus fortes concentrations chez les hommes que chez les femmes, après la puberté (Klein 2016). La présence d’androgènes réduit le risque de développer une maladie auto-immune par leur action de suppression de la réactivité immunitaire et de l'inflammation (Gubbels-Bupp 2018) .

Les patients atteints de PR présentent des concentrations d’androgènes libres plus faibles (Gubbels-Bupp 2018). De plus, certains patients des deux sexes atteints de PR présentent des quantités réduites d'androgènes sériques déjà plusieurs années avant l'apparition de la maladie (Ortona 2016). On retrouve dans le liquide synovial des patients atteints de PR des niveaux élevés d’oestrogènes libres et des concentrations réduites d'androgènes libres, ce qui pourrait s’expliquer par une activité accrue de l’aromatase, et ainsi de la conversion des androgènes en oestrogènes. Les androgènes inhibent la synthèse et la sécrétion de deux cytokines primordiales dans la physiopathologie de la PR : l’IL-1 et l’IL-6. La conversion des androgènes en oestrogènes est donc associée à une augmentation de la production de ces deux cytokines, et ainsi de la réponse inflammatoire locale (Gubbels-Bupp 2018).

La sévérité de la PR est inversement corrélée aux taux d’androgènes retrouvés, ce qui pourrait en partie expliquer la sévérité moins importante
chez les hommes que chez les femmes atteints de PR (Intriago 2019).

Hormones pro-inflammatoires

Les oestrogènes

Chez les femmes, le taux d’oestrogènes est variable au cours du cycle menstruel et de leur vie, élevé pendant la grossesse et faible après
la ménopause (Klein 2016).

Les oestrogènes sont retrouvées à des taux particulièrement élevés dans les tissus périphériques des patients atteints de PR. Cela serait lié à
une forte activité de l’aromatase induite par les cytokines pro-inflammatoires produites localement. Cette hausse de l’activité induit alors la conversion d’androgènes en oestrogènes.

On retrouve en particulier des taux importants de certains métabolites qui auraient un effet pro-inflammatoire (Dupuis 2019).

La prolactine

La prolactine est produite au niveau de l’hypophyse, mais également au niveau d’autres sites comme les neurones, la peau, les ovaires, le placenta, l’endomètre, l’épithélium mammaire, la prostate et les cellules immunitaires comme les lymphocytes et les macrophages du tissu synovial
(Borba 2019 et Forger 2020). Des études récentes ont ainsi montré des taux plus importants de prolactine chez les patients atteints de PR au niveau
du sérumet du liquide synovial (Dupuis 2019). De plus, la PR active est caractérisée par un pic d'activité tôt le matin qui est en corrélation avec
les niveaux plasmatiques de prolactine (Ortona 2016).

La prolactine peut activer les lymphocytes B, augmenter la production d'IFNγ, de TNF et d'IL-17 par les cellules Teff, réguler l'activité des cellules Treg et induire la production d'IFNγ, d'IL-1β, d'IL- 12 et d'IL-6 par les macrophages (Forger 2020).

La production de prolactine après l’accouchement pourrait en partie expliquer le risque élevé de nouvelle poussée de la maladie en post-partum (Forger 2020).

 

 


FEMMES & PR : SPÉCIFICITÉS
BIOLOGIQUES

 



FEMMES & PR : SPÉCIFICITÉS
PHYSIQUES

 




REFERENCES:

    1. Gerosa M, et al. Rheumatoid Arthritis: A Female Challenge. Women’s Health (Lond) 2008:195-201.
    2. Islander U, et al. Estrogens in rheumatoid arthritis; the immune system and bone. Mol Cell Endocrinol. 2011 Mar 15;335(1):14-29
    3. Sapir-Koren R, Livshits G. Postmenopausal osteoporosis in rheumatoid arthritis: The estrogen deficiency-immune mechanisms link.
        Bone 2017;103:102-15.
    4. Klein SL, Flanagan KL. Sex differences in immune responses. Nat Rev Immunol 2016;16(10):626–38.
    5. Ortona E, et al. Sex-based differences in autoimmune diseases. Ann Ist Super Sanità 2016;52(2):205-12.
    6. Gubbels-Bupp MR. Androgen-induced immunosuppression. Front Immunol 2018;9:794.
    7. Intriago M, et al. Clinical Characteristics in Patients with Rheumatoid Arthritis: Differences between Genders. Scientific World
        Journal 2019;2019:8103812.
    8. Dupuis ML, et al. Immune response and autoimmune diseases: a matter of sex. Ital J Gender-Specific Med
        2019;5(1):11-20.
    9. Borba VV, Shoenfeld Y. Prolactin, autoimmunity, and motherhood: when should women avoid breastfeeding? Clin Rheumatol
        2019;38(5):1263-70. 
    10. Forger F, Villiger PM. Immunological adaptations in pregnancy that modulate rheumatoid arthritis disease activity. Nat Rev
         Rheumatol 2020;16(2):113-22.

 


FEMMES & PR : SPÉCIFICITÉS BIOLOGIQUES

Une fertilité altérée chez les patientes atteintes de PR

Différentes études montrent que les patientes atteintes de PR présentent un délai avant conception plus long, sont plus fréquemment traitées pour des problèmes de fertilité et ont en général moins d’enfants que les femmes non atteintes par cette maladie (Brouwer 2015).
Lors des bilans de fertilité, 41 % des patientes atteintes de PR seraient confrontées à un problème d’infertilité pour lequel il n’est pas possible d’en identifier la cause, alors que cette proportion se situe entre 8 et 28 % dans la population générale (Smeele 2019).

Résultats de l’étude PARA (Pregnancy-induced Amelioration of Rheumatoid Arthritis)
 

Un délai avant conception de plus d’un an pour 40 % des patientes atteintes de PR

Ce délai avant conception allongé serait notamment associé à l’âge de la patiente, au fait que la patiente soit nullipare, à l’activité de la maladie (calculée à l’aide du score d’activité DAS28) et à la prise de traitements antirhumatismaux avant conception (Brouwer 2015).

 

Un délai avant conception qui augmente avec l’activité de la maladie

Les résultats ont montré que chez 67 % des patientes présentant une activité élevée de leur maladie (DAS28 > 5,1), on notait une baisse de la fertilité, avec un délai avant conception de plus d’un an, comparé à 30 % chez les patientes en rémission (DAS28 < 2,6) (Brouwer 2015).
 

Un âge moyen des patientes atteintes de PR rencontrant des problèmes de fertilité plus élevé

L’existence d’une maladie chronique chez les patientes atteintes de PR peut faire reculer le moment de la décision de concevoir une famille ou influencer le choix d’avoir moins d’enfants (Brouwer 2015 ; Pons Molto 2021). Dans l’étude PARA, l’âge moyen des patientes rencontrant
des problèmes de fertilité (c’est-à-dire lorsqu’un couple ne parvient pas à concevoir au bout de 12 mois) était d’ailleurs significativement supérieur à celui des patientes considérées comme fertiles (31,9 ± 4,3 ans vs 30,8 ± 3,5 ans) (Brouwer 2015).
 

Une précédente grossesse augmenterait les chances d'une grossesse ultérieure (Brouwer 2015)
Délai nécessaire pour concevoir chez des patientes atteintes de PR en fonction de l’activité de leur maladie (Brouwer 2015).
Méthodologie étude PARA

Une étude prospective observationnelle nationale sur la grossesse au cours de la PR, étude néerlandaise PARA (Pregnancy-induced Amelioration of Rheumatoid Arthritis), a été menée entre 2002 et 2008. L’objectif était d’identifier, chez les patientes atteintes de PR, les facteurs cliniques associés à un allongement du délai nécessaire pour concevoir. Au cours de cette étude, 245 patientes atteintes de PR diagnostiquées selon les critères de l’ACR 1987 et recherchant activement à concevoir ou étant déjà enceintes ont pu être incluses dans l’analyse (Brouwer 2015).
 

Les facteurs associés à une baisse de la fertilité dans
la PR

Plusieurs facteurs permettant d’expliquer cette atteinte de la fertilité et de la fécondité chez les patientes atteintes de PR ont été mis en évidence, notamment (Pons 2021) :
• l’activité de la maladie et l’inflammation chronique associée ;
• les conséquences de l’activité de la maladie (fatigue, douleur et handicap associés) ;
• la consommation de certains traitements antirhumatismaux ;
• l’âge ;
• les dysfonctions sexuelles liées directement ou indirectement aux conséquences de l’activité de la maladie qui engendrent une diminution
  des rapports sexuels chez ces patientes.
 
Facteurs associés à une baisse de la fertilité chez les patientes atteintes de PR (d’après Pons 2021).

REFERENCES:

 1. Brouwer J, et al. Fertility in women with rheumatoid arthritis: influence of disease activity and medication. Ann Rheum Dis 2015; 74(10):1836-41. 
 2. Smeele HTW, Dolhain RJEM. Current perspectives on fertility, pregnancy and childbirth in patients with Rheumatoid Arthritis. Semin Arthritis Rheum 2019;49(3S):S32-S35.
 3. Pons M, Molto A. Fécondité et fertilité dans la polyarthrite rhumatoïde. Revue du rhumatisme 2021;88(1):41-45.

Une amélioration spontanée de la maladie lors de
la grossesse

La grossesse serait associée à une amélioration naturelle de la maladie, phénomène décrit pour la première fois en 1938 par Philip Hench.
(Forger 2020). Plus de 75 % des femmes atteintes de PR noteraient une amélioration de leurs symptômes ou même une rémission complète pendant la grossesse, en particulier pendant le deuxième trimestre (Gerosa 2008). Selon plusieurs études rétrospectives et prospectives menées entre 1950 et 1995 sur des patientes enceintes et atteintes de PR, cette amélioration serait observée chez 54 % à 95 % des patientes au cours de leur grossesse. Ces mêmes études ont également observé que 39 % d’entre elles atteignaient même un état de rémission (De Jong 2017).

Les causes : de multiples variations hormonales et immunologiques

Au cours de la grossesse, des modifications du système immunitaire maternel ont lieu afin de permettre la survie et la croissance foetales (phénomène de tolérance) tout en maintenant les défenses contre les agents pathogènes.

Les hormones, les cellules et les molécules solubles (comme les cytokines) agissent ensemble dans le contrôle de l’environnement pro-inflammatoire des patientes atteintes de PR au cours de leur grossesse. Cette immunomodulation favorise ainsi la réduction et le contrôle
de l’activité de la maladie (Forger 2020).
 

Évolution de l’immunité et rééquilibrage des facteurs pro- et anti-inflammatoires chez la femme enceinte atteinte de PR (d’après Forger 2020).
 

IFN : InterFéroN ; Ig : Immunoglobuline ; IL : InterLeukine ; SOC3 : Suppressor Of Cytokine signaling 3 ; TH : lymphocytes T auxiliaires (T helper) ; TNF : Tumor Necrosis Factor ; Treg : lymphocytes T régulateurs (regulatory T).

Une modification importante consiste en un rééquilibrage des facteurs pro-inflammatoires et anti-inflammatoires. Alors que le périodes d’implantation de l’embryon et de post-partum se traduisent par une augmentation de facteurs pro-inflammatoires (tels que IFNγ, IL-1,TNF, IL-17, IL-6), la période de gestation, elle, se traduit par une dominance de facteurs antiinflammatoires (Forger 2020).

De nombreuses modifications immunitaires surviennent également au moment de la gestation. Par exemple, la réponse immunitaire adaptive est atténuée et passe d’un profil immunitaire strict vers un profil plus « tolérogène » avec, à l’interface foeto-maternelle, une immunité innée (cellules NK, dendritiques et macrophages) très importante.

De plus, les hormones associées à la grossesse (oestrogènes, progestérones, hCG) régulent également la baisse l’activité des cellules T (Forger 2020).

Les femmes atteintes de PR présentent un risque légèrement accru d’accouchement par césarienne ou d’accouchement prématuré par rapport à la population générale (De Jong 2017)

Alors que la proportion d’accouchement par césarienne dans la population générale est comprise entre 16,5 et 19,5 %, elle serait comprise entre 26 et 34 % pour les femmes enceintes atteintes de PR, selon différentes études. Une étude publiée par l’équipe de De Man YA, et al, a également montré que le risque d’accouchement par césarienne était associé à l’activité de la maladie (De Jong 2017).

De plus, le risque d’accouchement prématuré (< 37 SA) est environ 2 fois plus important chez les femmes atteintes de PR par rapport à
des femmes en bonne santé (9,2 à 15,2 % vs 6,2 à 7,8%) (De Jong 2017).

Une exacerbation de la maladie en post-partum

Cette détérioration de la maladie se produit généralement dans les 6 mois post-partum avec un risque maximum autour de la 12ème semaine (Forger 2020).

Une méta-analyse menée en 2019 par Jethwa H et al, sur 5 études prospectives, s’est intéressée à ce rebond d’activité de la maladie dans la période post-partum. Les données d’activité de la maladie à cette période ont été analysées chez 135 patientes et ont montré que ce phénomène concernait près de 50 % des patientes (Jethwa 2019). Ceci s’explique notamment par la réduction des hormones stéroïdes et par l’augmentation des cytokines pro-inflammatoires (Forger 2020).

L’allaitement : un facteur de risque d’activité plus sévère de la maladie

L’allaitement chez les patientes atteintes de PR entraîne une activité de la maladie plus élevée par rapport à celles n’ayant pas allaité à 6 mois post-partum (étude prospective) (Ince-Askan 2019). En effet, des poussées de PR surviennent chez près de 90 % des patientes allaitantes dans les 3 mois suivant l’accouchement (Borba 2019). L’allaitement maternel peut cependant être bénéfique pour les femmes qui ne sont pas encore atteintes de PR, en diminuant leur risque de développer la maladie, selon plusieurs études (Adab 2017 et Chen 2015).

Une méta-analyse de 6 études observationnelles (études cas-témoins, cas-témoins emboîtés, et études de cohorte) a été menée par Chen et al en 2015 pour étudier l’impact de l’allaitement sur le risque de développer une PR. Cette analyse portait sur un ensemble de 1672 patientes atteints de PR diagnostiquées selon les critères de l’ACR 1987 et montrait une association inverse entre allaitement et risque de développer une PR, quelle que soit la durée de l’allaitement (inférieure ou supérieure à 12 mois) (Chen 2015).
 

REFERENCES:

1. Förger F, Villiger PM. Immunological adaptations in pregnancy that modulate rheumatoid arthritis disease activity. Nat Rev Rheumatol 2020;16(2):113-22.
2. Gerosa M, et al. Rheumatoid Arthritis: A Female Challenge. Women’s Health (Lond) 2008:195-201.
3. De Jong PHP, Dolhain RJEM. Fertility, Pregnancy, and Lactation in Rheumatoid Arthritis. Rheum Dis Clin North Am 2017;43(2):227-37.
4. Jetwa H, et al. Does Rheumatoid Arthritis Really Improve During Pregnancy? A Systematic Review and Metaanalysis. J Rheumatol 2019;46(3):245-50.
5. Adab P, et al. Breastfeeding practice, oral contraceptive use and risk of rheumatoid arthritis among Chinese women : the Guangzhou Biobank Cohort Study. Rheumatology (Oxford) 2014;53(5):860-66.
6. Chen H, et al. Breastfeeding and Risk of Rheumatoid Arthritis: A Systematic Review and Metaanalysis. J Rheumatol 2015;42(9):1563-69.
7. Ince-Askan H, et al. Breastfeeding among Women with Rheumatoid Arthritis Compared with the General Population: Results from a Nationwide Prospective Cohort Study. J Rheumatol 2019;46(9):1067-74.

Une aggravation de la PR associée à la ménopause

Plusieurs études ont montré que les risques de développer une PR étaient plus importants chez les femmes ayant une survenue précoce
de leur ménopause
 (Desai 2019).

Les patientes atteintes de PR présentent une maladie plus sévère en post-ménopause. En effet, les destructions articulaires sont d’avantage présentes chez ces patientes qui, par conséquent, présentent une incapacité fonctionnelle plus importante. De plus, la progression de la maladie serait plus rapide lorsque la ménopause se déclenche à un âge élevé (Shah 2020 et Kuiper 2001).
 

État fonctionnel des patientes en fonction de leur âge et de leur état ménopausique (Mollard 2018)

L’étude de Mollard et al, publiée en 2017, a examiné, dans une cohorte observationnelle américaine, l'association entre la survenue de la ménopause et les répercussions sur les capacités fonctionnelles (score HAQ) chez des femmes ayant développé une PR avant leur ménopause. Les femmes pré-ménopausées obtenaient un meilleur score HAQpar rapport aux femmes post-ménopausées, traduisant ainsi un déclin fonctionnel plus important survenant après la ménopause, confirmé par l’analyse ajustée en fonction de l’âge et de plusieurs facteurs (revenu total, utilisation d'inhibiteurs de facteur de nécrose tumorale, comorbidités, HAQde base) (Mollard 2017).

Fertilité

Une fertilité altérée chez les patientes atteintes de PR

Différentes études montrent que les patientes atteintes de PR présentent un délai avant conception plus long, sont plus fréquemment traitées pour des problèmes de fertilité et ont en général moins d’enfants que les femmes non atteintes par cette maladie (Brouwer 2015).
Lors des bilans de fertilité, 41 % des patientes atteintes de PR seraient confrontées à un problème d’infertilité pour lequel il n’est pas possible d’en identifier la cause, alors que cette proportion se situe entre 8 et 28 % dans la population générale (Smeele 2019).

Résultats de l’étude PARA (Pregnancy-induced Amelioration of Rheumatoid Arthritis)
 

Un délai avant conception de plus d’un an pour 40 % des patientes atteintes de PR

Ce délai avant conception allongé serait notamment associé à l’âge de la patiente, au fait que la patiente soit nullipare, à l’activité de la maladie (calculée à l’aide du score d’activité DAS28) et à la prise de traitements antirhumatismaux avant conception (Brouwer 2015).

 

Un délai avant conception qui augmente avec l’activité de la maladie

Les résultats ont montré que chez 67 % des patientes présentant une activité élevée de leur maladie (DAS28 > 5,1), on notait une baisse de la fertilité, avec un délai avant conception de plus d’un an, comparé à 30 % chez les patientes en rémission (DAS28 < 2,6) (Brouwer 2015).
 

Un âge moyen des patientes atteintes de PR rencontrant des problèmes de fertilité plus élevé

L’existence d’une maladie chronique chez les patientes atteintes de PR peut faire reculer le moment de la décision de concevoir une famille ou influencer le choix d’avoir moins d’enfants (Brouwer 2015 ; Pons Molto 2021). Dans l’étude PARA, l’âge moyen des patientes rencontrant
des problèmes de fertilité (c’est-à-dire lorsqu’un couple ne parvient pas à concevoir au bout de 12 mois) était d’ailleurs significativement supérieur à celui des patientes considérées comme fertiles (31,9 ± 4,3 ans vs 30,8 ± 3,5 ans) (Brouwer 2015).
 

Une précédente grossesse augmenterait les chances d'une grossesse ultérieure (Brouwer 2015)
Délai nécessaire pour concevoir chez des patientes atteintes de PR en fonction de l’activité de leur maladie (Brouwer 2015).
Méthodologie étude PARA

Une étude prospective observationnelle nationale sur la grossesse au cours de la PR, étude néerlandaise PARA (Pregnancy-induced Amelioration of Rheumatoid Arthritis), a été menée entre 2002 et 2008. L’objectif était d’identifier, chez les patientes atteintes de PR, les facteurs cliniques associés à un allongement du délai nécessaire pour concevoir. Au cours de cette étude, 245 patientes atteintes de PR diagnostiquées selon les critères de l’ACR 1987 et recherchant activement à concevoir ou étant déjà enceintes ont pu être incluses dans l’analyse (Brouwer 2015).
 

Les facteurs associés à une baisse de la fertilité dans
la PR

Plusieurs facteurs permettant d’expliquer cette atteinte de la fertilité et de la fécondité chez les patientes atteintes de PR ont été mis en évidence, notamment (Pons 2021) :
• l’activité de la maladie et l’inflammation chronique associée ;
• les conséquences de l’activité de la maladie (fatigue, douleur et handicap associés) ;
• la consommation de certains traitements antirhumatismaux ;
• l’âge ;
• les dysfonctions sexuelles liées directement ou indirectement aux conséquences de l’activité de la maladie qui engendrent une diminution
  des rapports sexuels chez ces patientes.
 
Facteurs associés à une baisse de la fertilité chez les patientes atteintes de PR (d’après Pons 2021).

REFERENCES:

 1. Brouwer J, et al. Fertility in women with rheumatoid arthritis: influence of disease activity and medication. Ann Rheum Dis 2015; 74(10):1836-41. 
 2. Smeele HTW, Dolhain RJEM. Current perspectives on fertility, pregnancy and childbirth in patients with Rheumatoid Arthritis. Semin Arthritis Rheum 2019;49(3S):S32-S35.
 3. Pons M, Molto A. Fécondité et fertilité dans la polyarthrite rhumatoïde. Revue du rhumatisme 2021;88(1):41-45.

Une amélioration spontanée de la maladie lors de
la grossesse

La grossesse serait associée à une amélioration naturelle de la maladie, phénomène décrit pour la première fois en 1938 par Philip Hench.
(Forger 2020). Plus de 75 % des femmes atteintes de PR noteraient une amélioration de leurs symptômes ou même une rémission complète pendant la grossesse, en particulier pendant le deuxième trimestre (Gerosa 2008). Selon plusieurs études rétrospectives et prospectives menées entre 1950 et 1995 sur des patientes enceintes et atteintes de PR, cette amélioration serait observée chez 54 % à 95 % des patientes au cours de leur grossesse. Ces mêmes études ont également observé que 39 % d’entre elles atteignaient même un état de rémission (De Jong 2017).

Les causes : de multiples variations hormonales et immunologiques

Au cours de la grossesse, des modifications du système immunitaire maternel ont lieu afin de permettre la survie et la croissance foetales (phénomène de tolérance) tout en maintenant les défenses contre les agents pathogènes.

Les hormones, les cellules et les molécules solubles (comme les cytokines) agissent ensemble dans le contrôle de l’environnement pro-inflammatoire des patientes atteintes de PR au cours de leur grossesse. Cette immunomodulation favorise ainsi la réduction et le contrôle
de l’activité de la maladie (Forger 2020).
 

Évolution de l’immunité et rééquilibrage des facteurs pro- et anti-inflammatoires chez la femme enceinte atteinte de PR (d’après Forger 2020).
 

IFN : InterFéroN ; Ig : Immunoglobuline ; IL : InterLeukine ; SOC3 : Suppressor Of Cytokine signaling 3 ; TH : lymphocytes T auxiliaires (T helper) ; TNF : Tumor Necrosis Factor ; Treg : lymphocytes T régulateurs (regulatory T).

Une modification importante consiste en un rééquilibrage des facteurs pro-inflammatoires et anti-inflammatoires. Alors que le périodes d’implantation de l’embryon et de post-partum se traduisent par une augmentation de facteurs pro-inflammatoires (tels que IFNγ, IL-1,TNF, IL-17, IL-6), la période de gestation, elle, se traduit par une dominance de facteurs antiinflammatoires (Forger 2020).

De nombreuses modifications immunitaires surviennent également au moment de la gestation. Par exemple, la réponse immunitaire adaptive est atténuée et passe d’un profil immunitaire strict vers un profil plus « tolérogène » avec, à l’interface foeto-maternelle, une immunité innée (cellules NK, dendritiques et macrophages) très importante.

De plus, les hormones associées à la grossesse (oestrogènes, progestérones, hCG) régulent également la baisse l’activité des cellules T (Forger 2020).

Les femmes atteintes de PR présentent un risque légèrement accru d’accouchement par césarienne ou d’accouchement prématuré par rapport à la population générale (De Jong 2017)

Alors que la proportion d’accouchement par césarienne dans la population générale est comprise entre 16,5 et 19,5 %, elle serait comprise entre 26 et 34 % pour les femmes enceintes atteintes de PR, selon différentes études. Une étude publiée par l’équipe de De Man YA, et al, a également montré que le risque d’accouchement par césarienne était associé à l’activité de la maladie (De Jong 2017).

De plus, le risque d’accouchement prématuré (< 37 SA) est environ 2 fois plus important chez les femmes atteintes de PR par rapport à
des femmes en bonne santé (9,2 à 15,2 % vs 6,2 à 7,8%) (De Jong 2017).

Une exacerbation de la maladie en post-partum

Cette détérioration de la maladie se produit généralement dans les 6 mois post-partum avec un risque maximum autour de la 12ème semaine (Forger 2020).

Une méta-analyse menée en 2019 par Jethwa H et al, sur 5 études prospectives, s’est intéressée à ce rebond d’activité de la maladie dans la période post-partum. Les données d’activité de la maladie à cette période ont été analysées chez 135 patientes et ont montré que ce phénomène concernait près de 50 % des patientes (Jethwa 2019). Ceci s’explique notamment par la réduction des hormones stéroïdes et par l’augmentation des cytokines pro-inflammatoires (Forger 2020).

L’allaitement : un facteur de risque d’activité plus sévère de la maladie

L’allaitement chez les patientes atteintes de PR entraîne une activité de la maladie plus élevée par rapport à celles n’ayant pas allaité à 6 mois post-partum (étude prospective) (Ince-Askan 2019). En effet, des poussées de PR surviennent chez près de 90 % des patientes allaitantes dans les 3 mois suivant l’accouchement (Borba 2019). L’allaitement maternel peut cependant être bénéfique pour les femmes qui ne sont pas encore atteintes de PR, en diminuant leur risque de développer la maladie, selon plusieurs études (Adab 2017 et Chen 2015).

Une méta-analyse de 6 études observationnelles (études cas-témoins, cas-témoins emboîtés, et études de cohorte) a été menée par Chen et al en 2015 pour étudier l’impact de l’allaitement sur le risque de développer une PR. Cette analyse portait sur un ensemble de 1672 patientes atteints de PR diagnostiquées selon les critères de l’ACR 1987 et montrait une association inverse entre allaitement et risque de développer une PR, quelle que soit la durée de l’allaitement (inférieure ou supérieure à 12 mois) (Chen 2015).
 

REFERENCES:

1. Förger F, Villiger PM. Immunological adaptations in pregnancy that modulate rheumatoid arthritis disease activity. Nat Rev Rheumatol 2020;16(2):113-22.
2. Gerosa M, et al. Rheumatoid Arthritis: A Female Challenge. Women’s Health (Lond) 2008:195-201.
3. De Jong PHP, Dolhain RJEM. Fertility, Pregnancy, and Lactation in Rheumatoid Arthritis. Rheum Dis Clin North Am 2017;43(2):227-37.
4. Jetwa H, et al. Does Rheumatoid Arthritis Really Improve During Pregnancy? A Systematic Review and Metaanalysis. J Rheumatol 2019;46(3):245-50.
5. Adab P, et al. Breastfeeding practice, oral contraceptive use and risk of rheumatoid arthritis among Chinese women : the Guangzhou Biobank Cohort Study. Rheumatology (Oxford) 2014;53(5):860-66.
6. Chen H, et al. Breastfeeding and Risk of Rheumatoid Arthritis: A Systematic Review and Metaanalysis. J Rheumatol 2015;42(9):1563-69.
7. Ince-Askan H, et al. Breastfeeding among Women with Rheumatoid Arthritis Compared with the General Population: Results from a Nationwide Prospective Cohort Study. J Rheumatol 2019;46(9):1067-74.

Une aggravation de la PR associée à la ménopause

Plusieurs études ont montré que les risques de développer une PR étaient plus importants chez les femmes ayant une survenue précoce
de leur ménopause
 (Desai 2019).

Les patientes atteintes de PR présentent une maladie plus sévère en post-ménopause. En effet, les destructions articulaires sont d’avantage présentes chez ces patientes qui, par conséquent, présentent une incapacité fonctionnelle plus importante. De plus, la progression de la maladie serait plus rapide lorsque la ménopause se déclenche à un âge élevé (Shah 2020 et Kuiper 2001).
 

État fonctionnel des patientes en fonction de leur âge et de leur état ménopausique (Mollard 2018)

L’étude de Mollard et al, publiée en 2017, a examiné, dans une cohorte observationnelle américaine, l'association entre la survenue de la ménopause et les répercussions sur les capacités fonctionnelles (score HAQ) chez des femmes ayant développé une PR avant leur ménopause. Les femmes pré-ménopausées obtenaient un meilleur score HAQpar rapport aux femmes post-ménopausées, traduisant ainsi un déclin fonctionnel plus important survenant après la ménopause, confirmé par l’analyse ajustée en fonction de l’âge et de plusieurs facteurs (revenu total, utilisation d'inhibiteurs de facteur de nécrose tumorale, comorbidités, HAQde base) (Mollard 2017).

 

 


FEMMES & PR : SPÉCIFICITÉS PHYSIOLOGIQUES
 



FEMMES & PR : SPÉCIFICITÉS
PHYSIQUES

 




REFERENCES:

    1. Desai MK, Brinton RD. Autoimmune Disease in Women: Endocrine Transition and Risk Across the Lifespan. Front Endocrinol (Lausanne) 2019;10:265.
    2. Shah L, et al. Do Menopause and Aging Affect the Onset and Progression of Rheumatoid Arthritis and Systemic Lupus Erythematosus? Cureus 2020;12(10):e10944.
    3. Kuiper S, et al. Influence of sex, age, and menopausal state on the course of early rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2001;28(8):1809-16.
    4. Mollard E, et al. The impact of menopause on functional status in women with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2018;57(5):798-802.

  

FEMMES & PR : SPÉCIFICITÉS PHYSIQUES

Des comorbidités plus fréquentes chez la femme atteinte de PR

De façon prévisible étant données les différences de répartition de certaines comorbidités dans la population générale, on retrouve des différences entre hommes et femmes dans la prévalence des complications associées à la PR : les femmes présentent plus fréquemment des symptômes d’ostéoporose, de dépression, de fibromyalgie et d’hypothyroïdie que les hommes, qui présentent d’avantage de cas de diabète (Aurrecoechea 2017 et Yu 2020).
 

Une étude transversale espagnole a été menée au sein de l’Hôpital universitaire Sierrallana, qui couvre une population de plus de 200 000 habitants au nord de l’Espagne et correspond au seul centre spécialisé en rhumatologie dans cette région. L’étude a permis d’analyser la fréquence des différentes comorbidités associées à la PR sur un total de 140 patients atteints de PR, diagnostiqués selon les critères de l'ACR 1987 (répartition égale entre hommes et femmes).

On retrouve ainsi, chez les patientes atteintes de PR, d’avantage de cas d’ostéoporose (18,5 vs 5,7 %, p = 0.02) et de dépression (28,5 % vs
2,8 %, p< 0,001) avec une intensité des symptômes dépressifs plus importante, évaluée selon le score BDI (Beck Depression Inventory) (10,7 ± 7.5 vs 7,8 ± 6.8, p = 0.01) (Aurrrecoechea 2017).

Comorbidités retrouvées en fonction du sexe (Aurrecoechea 2017)

Concernant les manifestations extra-articulaires de la PR, l’étude publiée par Intriago M, et al en 2019 a montré que, par rapport aux hommes,
les femmes présentaient une fatigue plus importante (60 % vs 30 %, p = 0,003), subissaient une perte de poids plus grande (44 % vs 20 %, p = 0,01) et d’avantage de perte d’appétit (54%vs 12%, p ≤ 0,001) (Intriago 2019).
 

Manifestations cliniques retrouvées en function du sexe (Intriago 2019)

REFERENCES:

    1. Aurrecoechea E, et al. Gender-associated comorbidities in rheumatoid arthritis and their impact on outcome: data from GENIRA. Rheumatol Int 2017;37(4):479-85.
    2. Yu C, et al. Gender Differences in Rheumatoid Arthritis: Interleukin-4 Plays an Important Role. J Immunol Res 2020;2020:4121524.
    3. Intriago M, et al. Clinical Characteristics in Patients with Rheumatoid Arthritis: Differences between Genders. Scientific World J 2019;2019:8103812.

L’ostéoporose : un risque plus élevé

L’ostéoporose est deux fois plus fréquente chez les patients atteints de PR que dans la population générale avec 30 % à 50 % des patients concernés (Ashai 2020), avec un risque de fracture vertébrale et non vertébrale doublé (Raterman 2020 et Ashai 2020). La PR est une pathologie qui touche principalement les femmes, or le sexe féminin et la post-ménopause ont été identifiés comme des facteurs de risque d’ostéoporose (Favalli, 2019).
 

Facteurs associés à la détéroration de la densité osseuse et au risque accru de fractures chez les patients atteints de PR (d’après Raterman 2020).

Une femme en post-ménopause et atteinte de PR est d’autant plus à risque d’être concernée par l’ostéoporose que son âge est avancé et que son index de masse osseuse est faible. On note également un impact important de certains médicaments et d’une dose élevée requise au cours du traitement (Oelzner 2018).
 

REFERENCES:

1. Ashai S, Harvey NC. Rheumatoid arthritis and bone health. Clin Med (Lond) 2020;20(6):565-67.
2. Raterman HG, et al. Osteoporosis in patients with rheumatoid arthritis: an update in epidemiology, pathogenesis, and fracture prevention. Expert Opin Pharmacother 2020;21(14):1725-37.
3. Favalli, E.G. et al. Sex and Management of Rheumatoid Arthritis. Clinic Rev Allerg Immunol 2019;56:333–345.
4. Oelzner P, et al. Significance of risk factors for osteoporosis is dependent on gender and menopause in rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2008;28(11):1143-50. 

La dépression : le trouble de la santé mentale le plus fréquent chez les patientes PR

La dépression est le trouble de la santé mentale le plus fréquemment associé à la PR, et serait 2 à 4 fois plus fréquent chez les patients atteints de PR comparés à la population générale. (Sautner 2020) Au cours de la maladie, la dépression serait au moins 1,7 fois plus fréquente chez la femme que chez l’homme (Favalli 2019).

Les femmes sont plus souvent amenées à développer des symptômes associés à la dépression. En effet, une étude multicentrique menée entre 2015 et 2016 a montré qu’1/3 des patientes atteintes de PR souffraient de dépression selon le Beck’s Depression Inventory–Fast Screen (BDI-FS) (Sautner 2020).

La dépression chez les patients de PR est associée à une douleur accrue, une fatigue plus importante et une altération de la qualité de vie.
Il a par ailleurs été mis en évidence que la dépression affectait défavorablement la réponse au traitement, diminuait le taux de rémission et augmentait le taux de mortalité chez les patients PR (Baerwald 2018).
 

Syndrome dépressif majeur et risque de PR

Une étude de cohorte rétrospective de 26 ans (1986-2012), menée sur 403 932 patients avec un syndrome dépressif majeur (SDM) et 5 339 399 patients témoins, a étudié le risque de développer une PR chez les patients avec un SDM en tenant compte de l'âge, du sexe, des comorbidités, du tabagisme, de l’indice de masse corporelle et de l’utilisation d'antidépresseurs. Cette étude conclut que le risque de développer une PR est augmenté d’environ 38 % chez les patients avec un SDM et que la prise d’antidépresseur diminuerait ce risque (Vallerant 2018).

REFERENCES:

    1. Vallerand IA, et al. Depression as a risk factor for the development of rheumatoid arthritis: a population-based cohort study. RMD Open 2018;4:e000670.
    2. Sautner J, et al. Depression: a common comorbidity in women with rheumatoid arthritis — results from an Austrian cross-sectional study. BMJ Open 2020;10:e033958.
    3. Favalli, E.G. et al. Sex and Management of Rheumatoid Arthritis. Clinic Rev Allerg Immunol 2019;56:333–45.
    4. Baerwald C, et al. Depression als Komorbidität bei rheumatoider Arthritis. Zeitschrift für Rheumatologie 2019;78:243–48.

La fibromyalgie : comorbidité de la PR plus fréquente chez les femmes

La fibromyalgie est retrouvée chez environ 20 % des patients atteints de PR. Dans la population générale, ce chiffre est réduit à 2,5 % (Favalli 2019).

Les femmes atteintes de PR sont beaucoup plus touchées que les hommes par cette comorbidité. En effet, le ratio femmes:hommes de la fibromyalgie est compris entre 3,0 et 6,0 (Favalli 2019).

Selon quelques études, les conséquences exprimées par le patient sont une plus grande réduction des capacités fonctionnelles, plus de douleurs et une qualité de vie inférieure (Zhao 2019).

Une étude de registre national norvégienne menée sur 10 ans sur 236 patients inclus selon les critères de l’ACR 1987 a étudié la relation entre la fibromyalgie et l’activité de la PR. Cette étude de cohorte observationnelle a rapporté que, selon l’index d’évaluation de l’activité de la PR (RADAI) complété 10 ans après le début de l’étude par les patients, une association fibromyalgie/PR chez ces derniers est synonyme d’une réduction de chance d’atteindre l’inactivité de la maladie (Provan 2019).
 

Comorbidités & PR

Des comorbidités plus fréquentes chez la femme atteinte de PR

De façon prévisible étant données les différences de répartition de certaines comorbidités dans la population générale, on retrouve des différences entre hommes et femmes dans la prévalence des complications associées à la PR : les femmes présentent plus fréquemment des symptômes d’ostéoporose, de dépression, de fibromyalgie et d’hypothyroïdie que les hommes, qui présentent d’avantage de cas de diabète (Aurrecoechea 2017 et Yu 2020).
 

Une étude transversale espagnole a été menée au sein de l’Hôpital universitaire Sierrallana, qui couvre une population de plus de 200 000 habitants au nord de l’Espagne et correspond au seul centre spécialisé en rhumatologie dans cette région. L’étude a permis d’analyser la fréquence des différentes comorbidités associées à la PR sur un total de 140 patients atteints de PR, diagnostiqués selon les critères de l'ACR 1987 (répartition égale entre hommes et femmes).

On retrouve ainsi, chez les patientes atteintes de PR, d’avantage de cas d’ostéoporose (18,5 vs 5,7 %, p = 0.02) et de dépression (28,5 % vs
2,8 %, p< 0,001) avec une intensité des symptômes dépressifs plus importante, évaluée selon le score BDI (Beck Depression Inventory) (10,7 ± 7.5 vs 7,8 ± 6.8, p = 0.01) (Aurrrecoechea 2017).

Comorbidités retrouvées en fonction du sexe (Aurrecoechea 2017)

Concernant les manifestations extra-articulaires de la PR, l’étude publiée par Intriago M, et al en 2019 a montré que, par rapport aux hommes,
les femmes présentaient une fatigue plus importante (60 % vs 30 %, p = 0,003), subissaient une perte de poids plus grande (44 % vs 20 %, p = 0,01) et d’avantage de perte d’appétit (54%vs 12%, p ≤ 0,001) (Intriago 2019).
 

Manifestations cliniques retrouvées en function du sexe (Intriago 2019)

REFERENCES:

    1. Aurrecoechea E, et al. Gender-associated comorbidities in rheumatoid arthritis and their impact on outcome: data from GENIRA. Rheumatol Int 2017;37(4):479-85.
    2. Yu C, et al. Gender Differences in Rheumatoid Arthritis: Interleukin-4 Plays an Important Role. J Immunol Res 2020;2020:4121524.
    3. Intriago M, et al. Clinical Characteristics in Patients with Rheumatoid Arthritis: Differences between Genders. Scientific World J 2019;2019:8103812.

L’ostéoporose : un risque plus élevé

L’ostéoporose est deux fois plus fréquente chez les patients atteints de PR que dans la population générale avec 30 % à 50 % des patients concernés (Ashai 2020), avec un risque de fracture vertébrale et non vertébrale doublé (Raterman 2020 et Ashai 2020). La PR est une pathologie qui touche principalement les femmes, or le sexe féminin et la post-ménopause ont été identifiés comme des facteurs de risque d’ostéoporose (Favalli, 2019).
 

Facteurs associés à la détéroration de la densité osseuse et au risque accru de fractures chez les patients atteints de PR (d’après Raterman 2020).

Une femme en post-ménopause et atteinte de PR est d’autant plus à risque d’être concernée par l’ostéoporose que son âge est avancé et que son index de masse osseuse est faible. On note également un impact important de certains médicaments et d’une dose élevée requise au cours du traitement (Oelzner 2018).
 

REFERENCES:

1. Ashai S, Harvey NC. Rheumatoid arthritis and bone health. Clin Med (Lond) 2020;20(6):565-67.
2. Raterman HG, et al. Osteoporosis in patients with rheumatoid arthritis: an update in epidemiology, pathogenesis, and fracture prevention. Expert Opin Pharmacother 2020;21(14):1725-37.
3. Favalli, E.G. et al. Sex and Management of Rheumatoid Arthritis. Clinic Rev Allerg Immunol 2019;56:333–345.
4. Oelzner P, et al. Significance of risk factors for osteoporosis is dependent on gender and menopause in rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2008;28(11):1143-50. 

La dépression : le trouble de la santé mentale le plus fréquent chez les patientes PR

La dépression est le trouble de la santé mentale le plus fréquemment associé à la PR, et serait 2 à 4 fois plus fréquent chez les patients atteints de PR comparés à la population générale. (Sautner 2020) Au cours de la maladie, la dépression serait au moins 1,7 fois plus fréquente chez la femme que chez l’homme (Favalli 2019).

Les femmes sont plus souvent amenées à développer des symptômes associés à la dépression. En effet, une étude multicentrique menée entre 2015 et 2016 a montré qu’1/3 des patientes atteintes de PR souffraient de dépression selon le Beck’s Depression Inventory–Fast Screen (BDI-FS) (Sautner 2020).

La dépression chez les patients de PR est associée à une douleur accrue, une fatigue plus importante et une altération de la qualité de vie.
Il a par ailleurs été mis en évidence que la dépression affectait défavorablement la réponse au traitement, diminuait le taux de rémission et augmentait le taux de mortalité chez les patients PR (Baerwald 2018).
 

Syndrome dépressif majeur et risque de PR

Une étude de cohorte rétrospective de 26 ans (1986-2012), menée sur 403 932 patients avec un syndrome dépressif majeur (SDM) et 5 339 399 patients témoins, a étudié le risque de développer une PR chez les patients avec un SDM en tenant compte de l'âge, du sexe, des comorbidités, du tabagisme, de l’indice de masse corporelle et de l’utilisation d'antidépresseurs. Cette étude conclut que le risque de développer une PR est augmenté d’environ 38 % chez les patients avec un SDM et que la prise d’antidépresseur diminuerait ce risque (Vallerant 2018).

REFERENCES:

    1. Vallerand IA, et al. Depression as a risk factor for the development of rheumatoid arthritis: a population-based cohort study. RMD Open 2018;4:e000670.
    2. Sautner J, et al. Depression: a common comorbidity in women with rheumatoid arthritis — results from an Austrian cross-sectional study. BMJ Open 2020;10:e033958.
    3. Favalli, E.G. et al. Sex and Management of Rheumatoid Arthritis. Clinic Rev Allerg Immunol 2019;56:333–45.
    4. Baerwald C, et al. Depression als Komorbidität bei rheumatoider Arthritis. Zeitschrift für Rheumatologie 2019;78:243–48.

La fibromyalgie : comorbidité de la PR plus fréquente chez les femmes

La fibromyalgie est retrouvée chez environ 20 % des patients atteints de PR. Dans la population générale, ce chiffre est réduit à 2,5 % (Favalli 2019).

Les femmes atteintes de PR sont beaucoup plus touchées que les hommes par cette comorbidité. En effet, le ratio femmes:hommes de la fibromyalgie est compris entre 3,0 et 6,0 (Favalli 2019).

Selon quelques études, les conséquences exprimées par le patient sont une plus grande réduction des capacités fonctionnelles, plus de douleurs et une qualité de vie inférieure (Zhao 2019).

Une étude de registre national norvégienne menée sur 10 ans sur 236 patients inclus selon les critères de l’ACR 1987 a étudié la relation entre la fibromyalgie et l’activité de la PR. Cette étude de cohorte observationnelle a rapporté que, selon l’index d’évaluation de l’activité de la PR (RADAI) complété 10 ans après le début de l’étude par les patients, une association fibromyalgie/PR chez ces derniers est synonyme d’une réduction de chance d’atteindre l’inactivité de la maladie (Provan 2019).
 

 

 


FEMMES & PR : SPÉCIFICITÉS
PHYSIOLOGIQUES



FEMMES & PR : SPÉCIFICITÉS
PHYSIQUES




REFERENCES:

    1. Favalli, E.G. et al. Sex and Management of Rheumatoid Arthritis. Clinic Rev Allerg Immunol 2019;56:333–45.
    2. Zhao SS, et al. The prevalence and impact of comorbid fibromyalgia in inflammatory arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2019;33(3):101423.
    3. Provan SA, et al. Fibromyalgia in patients with rheumatoid arthritis. A 10-year follow-up study, results from the Oslo Rheumatoid Arthritis Register. Clin Exp Rheumatol 2019;37Suppl116(1):58-62.

 


GALAPAGOS en quelques chiffres1-4

> 1300 employés

9 sites internationaux

En France : + 260 employés dont plus de 60% en R&D à Romainville

> 45
médicaments
candidats et jusqu'à 50 %
en développement clinique

74 % des
investissements
en R&D*

GALAPAGOS opère depuis son siège social de Malines, en Belgique, et ses installations aux Pays-Bas, en France, en Allemagne, en Italie, en Espagne, en Suisse, aux États-Unis et au Royaume-Uni.2

Qui sommes-nous ?2,3

GALAPAGOS est une société de biotechnologies européenne pionnière en matière de découverte et de développement de médicaments, qui a pour ambition de devenir un leader mondial, axé sur la découverte, le développement et la commercialisation de médicaments innovants.

Soutenus par un partenariat d’une durée de 10 ans avec Gilead, à ce jour, GALAPAGOS travaille sur des études de phase 1 à 3, des études précliniques et des programmes de découverte sur l’inflammation, la fibrose et d’autres indications, avec une approche basée principalement sur la maladie plutôt que le simple traitement des symptômes.

Notre histoire2,5

Tout a commencé il y a 22 ans, en 1999, lorsque nous avons créé notre propre méthode de recherche et de développement de médicaments de pointe.

Nous avons construit un modèle innovant et intégré qui nous conduit de la découverte de cibles pharmacologiques, en passant par la recherche de molécules agissant sur ces cibles, jusqu’au développement de médicaments potentiels.

Nous attribuons nos succès passés et actuels à deux éléments : notre engagement en faveur de la recherche scientifique et notre culture de l’audace, de la détermination et de la rapidité d’action.

Notre engagement et notre culture1,5

Nous découvrons

Les résultats de 22 années ininterrompues de recherche et développement, dans le monde : plus de 45 candidats de médicaments découverts et jusqu’à 50% en développement clinique.

Grâce à notre plateforme unique de recherche, nous identifions des cibles pharmacologiques et des médicaments à mode d’action innovant, pour faire progresser notre pipeline de biotechnologies.

Notre forte expertise dans la connaissance des causes racines des maladies chroniques inflammatoires nous permet d’augmenter les chances de mettre à disposition des patients des solutions thérapeutiques innovantes.
 

Nous osons

L’innovation en recherche et développement est au coeur de nos activités : 60 % des collaborateurs français travaillent en R&D sur le site de Romainville et 74 % des investissements sont en R&D (calculés sur la base des dépenses opérationnelles 2020). .

Chez GALAPAGOS, nous sommes audacieux et engagés. En tant qu’individus, équipes et entreprise, nous nous remettons constamment en question, cherchons l’opportunité dans le changement et prenons des décisions courageuses. Par conséquent, nous allons là où personne n’est allé auparavant, nous repoussons les limites de ce que nous savons, de ce que nous pensons.
 

Nous nous engageons

Nous ciblons les domaines thérapeutiques où les besoins médicaux non-satisfaits sont élevés.

En découvrant et en développant des médicaments qui traitent les origines de la maladie elle-même plutôt que de simplement en soulager les symptômes, notre objectif est d’offrir de nouvelles solutions thérapeutiques aux patients.

Nous ciblons les domaines thérapeutiques où les besoins médicaux ne sont pas aujourd’hui complètement satisfaits.
 

REFERENCES:

    1. Site internet : https://www.glpg.com/key-financials. Consulté le 22.06.2021.
    2. Site internet : https://www.glpg.com/who-are-we. Consulté le 22.06.2021.
    3. Site internet : https://www.glpg.com/france/#!#science-etinnovation. Consulté le 22.06.2021.
    4. Données internes GALAPAGOS. DIsponible sur : https://www.glpg.com/docs/view/6061c6a78c208-en. Consulté le 22.06.2021.
    5. Site internet : https://www.glpg.com/history. Consulté le 22.06.2021



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